恢复视力希望不大,眼内植入芯片可令夜盲患者

作者:客户案例

色素性视网膜炎疾病作为一种退化性眼部绝症,每年都将使众多人丧失视力。近日,一种由“超人视力”公司研制,专门针对RP病症的人造视网膜技术测试成功,获得欧洲官方批准认可,成为仿生眼技术发展的重大进展。这种最新技术叫做“阿古斯二代”,使用一个微型照相机装配在墨镜上,向植入60个电极的视网膜上发送信号,之后视网膜信号中继至视神经组织,将帮助患者成功恢复部分视力。

最近,山西男童郭斌斌被挖去双眼引发各界关心,不仅在社会上引起了极其恶劣的影响,也影响到了司法和医学界。9月2日,表示要免费为郭斌斌安装义眼的香港着名眼科医生林顺潮表示,前往探望小斌斌的医疗队已经返回,应用“电子眼”或可为小斌斌恢复部分光感。但有深圳眼科医生认为,该技术未完善。

视网膜植入物为视网膜变性疾病患者铸就了重见光明之路,来自美国普罗维登斯视力研究中心的Chuang医生回顾了视网膜植入物模型的特点及其优劣,并在2014年7月的Br J Ophthalmol与大家共享。

患RP病症的人视网膜中感光器官已死亡,棒状感光器、视锥细胞或者彩色视觉感光器都会受到影响。当视网膜缓慢退化,并逐渐失去将图像发送至大脑的能力时,患者将逐渐地丧失视力。盲人患者采用这种新技术首次接受治疗时需要植入一个无线电接收器和电极板,来刺激视网膜上的相关细胞。一台微型计算机可将图像转换成为电子脉冲信号,再传输至植入器和电极,最终将它们转变成为光线色素。患者便可使用微型照相机看到光线、移动物体和色彩,辨认出较大的物体,甚至能看清屏幕上较大的字体。

新技术不可能让斌斌恢复视力

视网膜色素变性、年龄相关性黄斑变性等视网膜变性疾病常会引起感光细胞损伤,最终导致失明。目前任何神经元重塑的研究尚无确切证据表明其可改善视觉机能。

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山西6岁男童小斌斌被残忍挖去双眼,曾经为“跳水皇后”伏明霞做过眼科手术的香港着名眼科医生林顺潮,表示愿意为他免费植入义眼。日前,他开设的眼科医院已经派出包括国际专家在内的医疗队。

恢复视力植入物多通过与视觉通路不同部分(尤其是视网膜)相互作用来实现其功能,目前研制的视网膜植入物可提供基本的灰阶光感,使患者完成简单的视觉任务并脱离导盲而自理。

上周六抵达山西的深圳希玛林顺潮眼科医院印度裔国际眼科专家Fariooz向记者透露,斌斌伤情比想象中严重,从核磁共振结果可以清晰看到因遭遇硬物挖眼,孩子眼腔骨骨裂。

目前为止,有关视网膜植入物的综述多为研发公司所出,急需中立的第三方基于成功检验准则基础对现有假体进行系统综述。

而9月2日上午,林顺潮在香港一个电台节目中表示,小斌斌有机会透过“电子眼”,恢复光感。他解释,视力系统是由眼球收录信息,经视神经传到脑部视觉皮层,一般3到6岁的儿童,视力系统已经发育,视觉皮层已经有记录,男童虽然失去眼球,但可以透过“电子眼”,即人造视力接受信号,转化为数码信号传到后脑皮层。

数据来源于2003年4月至今的PubMed电子数据库,初始检索词为“retinal implant(视网膜植入物)”和“retinal prosthesis(视网膜假体)”,并进一步研究确认所得文献中有关的参考文献予以补充。我们分析了临床可用、视力恢复能力、长期生物相容性三大方面有显著进步的假体,而非对所有研究的流水回顾。

直至9月2日截稿前,林顺潮的手机关机,并无进行进一步解释,其通过私人助理回应媒体曲解了本意,他透露这种新技术不可能让斌斌恢复视力,而只是让他能感觉到光影变化。

首要的选择标准即临床试验应用取得长足进步,其可谓衡量技术进步最有力的标尺。已经行人体试验的假体对临床医学的影响较大。虽然此标准并不一定意味长期成功,但它意味着至少人机界面技术处于较为先进的水平。考虑到失明的时长,废用数载后神经元的重塑可能会增加。患者需要长时间的训练以获得有用视力,因此长时间的等待可能会降低假体植入的适宜性。

先装义眼,装“电子眼”还要等

另一植入物的重要特点为视力恢复能力。首要关注点为患者视力的改善,但是所有设备此方面的数据均较少。此方面欠缺时,则对可评估视觉预后的技术参数进行分析,比如像素数量、像素密度、视野范围、植入物与残余视觉通路的交界面的远近等。

林顺潮所在医院相关工作人员透露,根据林顺潮的设想,斌斌在6岁前都能看见外面的世界,如果这种顶尖科技成熟和完善之后,可以录制特定影像,通过感光器传输到视觉神经上,由于孩子之前是有视力的,他知道这种物体的样子,通过辨认影像中的物体,这样斌斌就能“看”见了。

假体可植入至视网膜下或视网膜前,视网膜下植入物置于色素上皮与外层视网膜间,而视网膜表面假体则可与内层视网膜的神经节细胞相互作用。此外,这些假体主要通过外置摄像头或内置二极管芯片来获得影像,外置摄像头有赖于电极所供视觉信息,电极的数量、密度决定了其分辨率;二极管芯片则直接由视网膜接收的环境光线所刺激兴奋。

该工作人员还表示,按照目前的规划,先给斌斌安装义眼,等电子仿真眼的技术成熟,再进行安装。Fariooz表示,目前已经向斌斌的父母转达手术方案,对方表示会慎重考虑,但是否会来深圳手术,还没有定论。她透露,目前深圳医院一定会做好一切准备,若斌斌父母同意,将尽快进行手术。

最后是植入物的长期生物相容性,可用于预估其将来成功的可能性,而不仅限于目前通过FDA批准、欧洲合格认证(CE marking)的植入物。并对植入及植入后的严重不良作用(SAE)予以回顾,鉴于生物医学设备设计原则,我们同时对可能发生的并发症也予以关注。

业内说法

早期模型有赖于有线的数据和能量传送,包括穿过巩膜、皮肤的连接线。现在已经实现完全眼内植入,这可降低感染、植入物碎屑的风险,因为长时间打破眼内与周围的屏障会增加感染的风险。针对不同病人可予以个体化标定,使病人实现反复学习。提高患者满意度可能会决定其上市后的命运,尤其在数年后视网膜植入物较为普遍的时代,患者满意度是关键。

“类似电子拐杖,技术尚未成熟”

Argus II

深圳市眼科医院角膜及眼表病区主任姚晓明博士透露,这种技术主要是通过在眼底或者眼球上安装一个感光器,通过感光器接受外界感光信号,感光器发送信号到视觉中枢的枕极神经上,让盲人可以感觉到光感,甚至可以看到眼前影影绰绰的人影。

临床可用性:Argus II是所有研究的视网膜植入物中首个美国(FDA 4期上市后监测阶段)、欧洲(IV期,欧洲合格认证)临床试验的设备。第一代Argus I为16个电极的芯片构成,曾植入30名患者长达38.3个月,在研究期间94.4%功能得以保留。29名植入者仍持续使用该设备。

姚晓明博士介绍这种电子仿真眼,确实是目前欧美国家医生试图攻克的顶尖技术,从提出至今,已经有十多年历史了,但目前还停留在试验阶段,还没有应用到临床。

视力恢复机能:检测包括物体定位、判定移动方向、字母阅读、完成定向和移动任务。28名病人中,植入物打开时16名患者完成情况更佳,估测视野为20°。患者最好视力可达logMAR 1.6至logMAR 2.9,字母辨识视力可达0.016(20/1262)。此外,当植入物打开时,通过听觉反馈的触屏路径追踪的准确度更高、时间更长。由此可见视觉通路的学习潜能及再活化能力。

他表示,如果斌斌的视神经还能正常工作,确实可能通过感光器感觉到外部的光线变化,不过这种技术距离成熟还有相当远的距离,目前下断言能让斌斌使用还为时尚早。他介绍,电子仿真眼除了让使用者感受到光影,还可以起到类似电子拐杖的作用,“跟蝙蝠声波类似,通过发射信号,感受到周围障碍物的距离,从而给使用者以提示”。

长期生物相容性:由于Argus II采用了穿过巩膜的线缆,所以感染的风险可能会增加。图像处理过程如下:外置摄像机采集的数据传送至处理器、发射线圈,然后无线传输至一个电子箱,电子箱连接的线缆穿过巩膜与固定于视网膜前的植入物连接。

深圳眼科医院小儿眼科主任刘春民表示,有实现的可能性,但需要非常尖端的传感器才能做到,但就他所知,就算是目前世界上最好的传感器,也还做不到这一点。

虽然外部电子设备便于技术革新、故障处理,但是长期使用时穿透巩膜的线缆则可能会导致感染并发症的发生。30名受试对象中,发生9例SAE,包括结膜糜烂、眼内炎、低眼压等,但是所有SAE治疗后均痊愈未造成永久并发症,仅有1名病人退出此实验。后期手术的SAE发生率较低。

美国科学家发明“电子眼”

波士顿视网膜植入物(Boston Retinal Implant)

电子眼确有其事。很久以来,科学界一直在试图攻克人工视力的难题。科学家说,失明人士可能有一天会获得轻微视力,方法是把失明人士的视网膜连接上一双获取实时图像的眼球和一个微小的由激光发动的集成电路。这种“电子眼”是利用放在眼内的小型数码相机获取实时图像,把影像送到接在视网膜背后的集成电路片,电路片的电极会形成一个图像,图像刺激视网膜,使盲人可以“看见”。

视力恢复机能:目前尚未进行人体试验,但其像素分辨率可能是所有外置摄像头中最高。此假体有100个电极的芯片曾植入两只小型猪分别3个月、5个月。虽然视网膜下植入更为困难,但是此植入方式可以实现与残存神经通路更好地契合。电、数据顺利传送并诱发眼表电极的电流反应,而参考电极则置于耳侧。

美国霍普金斯医院威尔默眼科研究院的眼科学家胡马云说:“妙处就在你与世界上最强大的电脑――人脑连接起来。”胡马云称,这双假眼最可能对曾经具备视力或视力在逐步退化的人有帮助。 17名病人曾在手术室内接受部分手术数分钟,把微小的电极直接植入视网膜,他们大部分可以识别光线,少数可以辨认光亮的轮廓和颜色。目前这种技术还在临床试验阶段。

长期生物相容性:将来研究中,可能会玻璃外框的外置摄像头可为电子箱无线提供影像数据和电。与Argus II相近,电子箱与视网膜下植入物则由穿过巩膜的线缆连接。此模型的关注点在于为巩膜外的电子设备研制了密闭盒、为穿过巩膜的线缆研制了陶瓷引线。再加上电极数目较多,所以从工程设计角度出发,此模型可谓最先进。

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然而动物实验时,假体穿透了结膜、电子部件暴露,需要取出,所以其需要进一步改善其生物相容性。

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Epi-Ret 3

临床可用性:目前Epi-Ret 3正在欧洲进行临床试验,6名病人植入为期28天。电刺激可产生视觉感知,每个实验对象对自己的经验进行描述、并对未知的物体进行辨认。设备取出时,发现有些固定的“铆钉”松弛、部分出现视网膜前膜。2年随访时,“铆钉”的固定位点出现胶质增生,但是生活质量并未发生明显改变。

长期生物相容性:将来会为提供无线数据的外置摄像头、接收元件的电转换器研制玻璃外罩。然而,此模型中接收元件为眼内段的部件,其位于晶状体的位置、与视网膜表面固定的25个电极构成的芯片相连。此装置没有穿透巩膜线缆,因此长期并发症的风险会更低。研究期间无SAE发生,但在判定成功与否前需要进行视觉检测、提高分辨率。

智能医疗植入物(IMI)

临床可用性:IMI目前在欧洲进行临床试验,最近一项研究为20名患者临时植入IMI约45分钟,此期间人为固定设备以完成电信号刺激,植入后患者可察觉、定位光幻觉或光感。此前研究多采用49个电极的芯片,其中3个病人保留假体30个月。

长期生物相容性:IMI采用外置摄像头捕获图像、无线传输数据和电能。与Argus II、波士顿视网膜植入物相似,IMI的接收电子元件同样通过巩膜隧道与视网膜表面的植入物相连,但是IMI模型有个视网膜编码器可以实现个体化的标定,可通过对植入设备的反复调整最优化患者的视觉感知功能。

鉴于视觉感知可以重塑为与实际相符,这样可有助于克服神经元费用数年所致的神经元重塑。100次试验才可为提高成功率提供一个实用的方法。所有实验对象中仅1例视网膜脱离报道,未发现SAE。

Alpha-IMS

临床可用性:Alpha-IMS已经获得欧洲合格认证,并于欧洲、香港进行附加的临床实验。早期模型因为需要穿过皮肤的装置供电,因此限制了研究时长仅为126天。后期设备则由无线电池供电因此便不会有时间限制,病人可以不限时的保留假体。,并且演算出新的算法可以确定最佳的植入位置,藉此改善设备与组织的交互。

视力恢复机能:最近的临床试验中,19名病人植入假体,其中8名在3个月至9个月时进行视觉检测,检测内容包括字母识别、日常用物的辨认及定位、光/运动的感知。15°视野范围内,可达到的最高的视力为logMAR 1.43,使用Landolt Cs测得视力为0.04(20/546)。

此模型的图像获取在眼内完成,植入物的工作频率为5Hz至7Hz,但可进行最优化调整以避免视觉感知时物体的淡化,同时观察到微小扫视运动可避免视觉淡化。

长期生物相容性:与前述各植入物不同,Alpha-IMS不依赖于外部摄像头,其视网膜下的植入物为1500像元,每个像元均有一个的光敏二极管,其可感知进入眼睛的光线。信号经过放大、传递至局部的电极,兴奋与光幻视感知相应的区域。虽然图像完全在眼内获取,但是植入物需要连接线与皮下的电源控件相连,此控件可以通过控制器无线充电及对光敏性的调整。

该无线眼内假体高度效仿自然的视觉形成过程,但是设计上仍需改进。最近一次实验观察到密封口的腐蚀及1例视网膜下出血的SAE(并继发眼压升高),这意味着Alpha-IMS需要进一步改进其生物相容性。

面对患者殷切寻求关于视网膜植入物研究状况的患者,众多医生欢迎对现在视网膜植入物研究进展及局限进行不偏倚的综述。我们基于临床可用性、视力恢复机能、长期生物相容性的理念,在此对5种临床取得阶段成功的视网膜植入假体进行综述。

所有谈及的假体中,Argus II是唯一获得美国FDA批准、欧洲合格认证可以销售的医学器材,Alpha-IMS获得欧洲合格认证,波士顿视网膜植入物仍处于动物试验阶段,剩余两种则处于人体临床试验阶段。获批、处于临床试验阶段的装置可为纳入患者提供基本的功能视力、恢复患者日常生活的自理能力,鉴于以上几点,此类视网膜植入物在临床较有优势。

所有人体试验中,Alpha-IMS最高视力可达到0.04、Argus II则为0.016,此水平的视力足以使患者完成日常用物辨识(水果、餐具等)、运动觉察、人体移动、字母阅读等指定任务。对于经历多年黑暗的失明者,有这样的视力、完成这样的生活任务是恢复患者日常生活自理的重要进步,但是实验入选的患者仅是沧海一粟。

此外,视网膜植入物的电刺激与视力提高并无明显相关关系,因此预测的临床相关性与实际试验结果仍存在较大差距。例如,波士顿视网膜植入物短期研究的电循环通路完整但尚无长期视力的评估结果。

就各装置的特点而言,Alpha-IMS、波士顿视网膜植入物均采用视网膜下植入方式,此种植入方式较视网膜表面植入手术困难,但视网膜下植入可以实现与视网膜的更好契合,视网膜前植入物需要视网膜钉固定,因此可造成局部的视网膜瘢痕。

Alpha-IMS与其他模型另一不同点在于其设计,Alpha-IMS采用眼内二极管芯片直接接受光刺激来完成图像捕获,有数家公司在研发此技术,但无疑Alpha-IMS为首个进行临床试验验证视功能。其他模型则使用外置摄像头,有赖于植入电极接受图像数据的质量,但从设计角度讲,外置摄像头更容易控制、更容易排除故障,并且没有角膜、晶状体透明的要求。

但二极管芯片可随眼球运动,可以实现自然视觉的微小扫视,长远角度看,二极管芯片装置会受到大家欢迎。鉴于Alpha-IMS图像获取技术与其他模型不相同,因此无法直接对比技术特长,唯一可量化的即为对比各装置最终达到的视力。

Alpha-IMS可实现较高视力(0.04)但视野范围较小(15°视野),Argus II的最高视力为0.016、视野为20°。因此相对而言,Alpha-IMS的二极管芯片设计可以提供更好的中心视力,而Argus II的视野更广,鉴于其60个电极的芯片所以中心视力稍低。

波士顿视网膜植入物的芯片为100个电极,但是尚未进行功能检测。理论上,点击数目越多、分布面积越大,那么分辨率就越高、视力越好,但是装置越大产生热愈多、植入手术越复杂,因此电极数目存在生物学限制。此外,像元数目增加需要更先进的工程设计,这正是波士顿视网膜植入物和Alpha-IMS研究的焦点。

所以大家对其生物相容性关注稍欠缺,这也是影响临床试验、FDA批准的障碍。研究人员尚未热议其他改善意见。

Epi-Ret 3已经完全实现了数据、能量无线传输,完全眼内设计对人眼内部腔隙与周围结构屏障的损伤较小,可以降低长期眼内植入感染的风险。Alpha-IMS的眼内光敏二极管获取图像技术使其可以完成微小扫视从而避免图像淡化、获得更好的视力。

IMI为学习型植入物,可以为每个病人反复校准,重复学习可以使患者的视觉感知更接近真实,降低干扰及神经重建所引起的视觉质量损失。失明多年的病人将会获益良多。

此综述基于临床应用,从短期临床可用性到长期的生物相容性方面对视网膜植入物模型各方面的特点、对生活质量的影响予以回顾。但本综述的有限性在于仅对视网膜植入物进行回顾,而现在可恢复视力的设备有穿透脉络膜、穿透巩膜及完全眼外的装置。

综之,所有回顾的视网膜植入物均有恢复视力的潜能,但是Alpha-IMS是前进路上将临床可用性、视力恢复机能、长期生物相容性结合的最为成功的设备。眼内二极管植入物的临床试验已经证实其在可控眼球运动下通过模拟自然视觉形成,可以增患者的自理能力,并已经会的欧洲合格认证。

Argus II已经获得FDA批准及欧洲合格认证,将来随着越来越多此类设备的应用,可能病人会更倾向于眼内图像获取的设备。鉴于Alpha-IMS仍存在抗神经元重塑所致的背景电干扰的能力不足的问题,此类设备仍有许多难题需要解决。随着纳米技术的发展,相信不久将来视网膜植入物会采用该技术并会的新的突破。

北医李睿医考:

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